Стадия развития трансплантированных нейрональных клеток-предшественников влияет на анатомические и функциональные результаты после травмы спинного мозга у мышей

Биология связи, том 6, Номер статьи: 544 (2023) Цитировать эту статью

785 Доступов

9 Альтметрика

Подробности о метриках

Трансплантация нервных клеток-предшественников (NPC) является многообещающей терапевтической стратегией замены потерянных нейронов после травмы спинного мозга (ТСМ). Однако то, как клеточный состав трансплантата влияет на регенерацию и синаптогенез популяций аксонов хозяина или восстановление двигательных и сенсорных функций после травмы спинного мозга, еще недостаточно изучено. Мы трансплантировали NPC спинного мозга с ограниченным развитием, выделенные из эмбрионов мышей E11.5-E13.5, в участки SCI взрослой мыши и проанализировали рост аксонов трансплантата, клеточный состав, регенерацию аксонов хозяина и поведение. Трансплантаты на более ранней стадии демонстрировали больший рост аксонов, обогащение вентральных интернейронов спинного мозга и спинальных интернейронов группы Z, а также усиление регенерации аксонов хозяина 5-HT+. Трансплантаты на более поздних стадиях были обогащены подтипами межнейронов дорсального рога позднего рождения и спинальными интернейронами группы N, поддерживали более обширное врастание аксонов CGRP + хозяина и усугубляли тепловую гиперчувствительность. На двигательную функцию не повлиял ни один тип трансплантата NPC. Эти результаты демонстрируют роль клеточного состава трансплантата спинного мозга в определении анатомических и функциональных результатов после травмы спинного мозга.

Повреждение спинного мозга приводит к немедленной и постоянной потере нейронов спинного мозга, часто вызывая пожизненную неврологическую дисфункцию, включая, помимо прочего, паралич, потерю чувствительности, вегетативную дисфункцию и хроническую нейропатическую боль1,2,3. Трансплантация нервных клеток-предшественников рассматривается как многообещающая стратегия замены нейронов, способная регенерировать нервные цепи и улучшить функциональные результаты после ТСМ4,5. Действительно, за последние несколько десятилетий было проведено несколько клинических исследований по оценке терапевтического потенциала трансплантации нервных стволовых клеток и клеток-предшественников для лечения ТСМ у людей6,7,8,9,10,11. Несмотря на продвижение к клиническим испытаниям, крайне необходима дальнейшая характеристика биологии трансплантата и терапевтического механизма. Например, хотя было показано, что трансплантаты NPC спинного мозга населены различными подтипами нейронов12,13,14,15,16,17,18,19, до сих пор плохо понятно, как клеточный состав трансплантата влияет на регенерацию аксонов хозяина и функциональные результаты после ТСМ.

За последние четыре десятилетия большой объем знаний был получен в результате экспериментальных исследований на грызунах по трансплантации NPC спинного мозга эмбрионов грызунов19. Эти клетки подвергаются воздействию нормальных сигналов формирования паттернов развития и дифференцируются во множество эндогенных подтипов нейронов спинного мозга после трансплантации12,13,14,15,16,17,18,20,21,22,23, что делает их золотым стандартным источником клеток для характеристики биология трансплантат/хозяин в исследованиях клеточной трансплантации. Исследование, проведенное в 1983 году Рейером, Перлоу и Гутом, было первым, кто продемонстрировал выживаемость и нейрогенный потенциал трансплантатов твердых тканей спинного мозга плода крысы, полученных с 12 по 17 день эмбрионального развития (E12–E17), после трансплантации в поврежденную центральную нервную систему взрослого человека. система (ЦНС)24. Из-за их долговременной выживаемости и нейронной дифференцировки эмбрионы E14–E15 были признаны «наиболее оптимальным источником» для трансплантации спинного мозга по сравнению с трансплантатами на более поздних стадиях24. На основании обзора литературы, посвященного 70 исследованиям трансплантации NPC спинного мозга плода грызунов, спинной мозг крысы E14 (эквивалентный E12.5 у мышей25 в процессе развития) остается наиболее часто используемым источником донорской ткани NPC, при этом в 86,6% этих исследований использовались клетки, полученные из этой эмбриональной стадии (табл. 1). Несмотря на широкое использование донорской ткани одного возраста развития, нейрогенез спинного мозга у грызунов происходит в течение пятидневного периода26,27. Различные популяции нейронов спинного мозга рождаются в разные промежутки времени в период нейрогенеза, с различной численностью 11 популяций-предшественников с течением времени26. Это повышает вероятность того, что трансплантация NPC, полученных в разные дни нейрогенного периода, может давать трансплантаты с различным составом подтипов нейронов.