Физическая схема иммунной системы человека

Nature, том 608, страницы 397–404 (2022 г.) Процитировать эту статью

110 тысяч доступов

15 цитат

708 Альтметрика

Подробности о метриках

Иммунная система человека состоит из распределенной сети клеток, циркулирующих по всему телу, которые должны динамически формировать физические ассоциации и взаимодействовать, используя взаимодействия между протеомами клеточной поверхности1. Несмотря на их терапевтический потенциал2, наша карта этих поверхностных взаимодействий остается неполной3,4. Здесь, используя высокопроизводительный метод скрининга поверхностных рецепторов, мы систематически картировали прямые белковые взаимодействия в рекомбинантной библиотеке, которая включает в себя большинство поверхностных белков, обнаруживаемых на лейкоцитах человека. Мы независимо проверили и определили биофизические параметры каждого нового взаимодействия, что привело к высокодостоверному и количественному представлению о связях рецепторов, соединяющих иммунные клетки человека. Интегрировав наш интерактом с данными об экспрессии, мы определили тенденции в динамике иммунных взаимодействий и построили редукционистскую математическую модель, которая предсказывает клеточную связь на основе основных принципов. Мы также разработали интерактивный мультитканевый одноклеточный атлас, который делает выводы об иммунных взаимодействиях во всем организме, раскрывая потенциальные функциональные контексты для новых взаимодействий и центров в многоклеточных сетях. Наконец, мы объединили целевую белковую стимуляцию лейкоцитов человека с мультиплексной микроскопией высокого содержания, чтобы связать взаимодействия наших рецепторов с функциональными ролями с точки зрения как модуляции иммунных ответов, так и поддержания нормальных паттернов межклеточных ассоциаций. Совместно наша работа обеспечивает систематический взгляд на межклеточные связи иммунной системы человека, который простирается от принципов взаимодействия иммунных клеток на системном уровне до механистической характеристики отдельных рецепторов, что может открыть возможности для терапевтического вмешательства.

Иммунная система человека должна поддерживать ту же координацию и сплоченность, что и другие гомеостатические системы органов организма, несмотря на то, что она состоит из мигрирующих и циркулирующих типов клеток, которые распределены по всему телу. Разнообразные массивы белков клеточной поверхности организуют иммунные клетки во взаимосвязанные клеточные сообщества, связывая клетки посредством физических взаимодействий, которые действуют как для передачи сигналов, так и для структурной адгезии5. С одной стороны, иммунная система описывается как тщательно скоординированная сеть типов клеток6,7, где, в более широком смысле, именно эти физические связи удерживают сеть вместе3. Следовательно, иммунные рецепторы регулируют практически все стадии клеточной активации и считаются важными медиаторами множества гомеостатических и патологических процессов, которые варьируются от наблюдения за опухолями до аутоиммунитета и контроля инфекции. По этим причинам, наряду с их доступностью для системно вводимых лекарств, иммунные поверхностные белки и их взаимодействия являются особенно привлекательными терапевтическими мишенями2,8.

Хотя сети взаимодействия, в которых участвуют секретируемые белки, уже систематически каталогизированы9,10, в иммунной системе и в целом в существующих базах данных по взаимодействиям белков, остается существенно недостаточное представление о взаимодействиях между белками клеточной поверхности11,12. Были разработаны специализированные методы, позволяющие решать индивидуальные проблемы, возникающие из-за встроенных в мембрану поверхностных белков, таких как их обычно слабое сродство к связыванию13,14 и низкая податливость этих белков для многих классических биохимических подходов15,16. Этим методам, однако, обычно не хватает производительности для систематической характеристики целых протеомов клеточной поверхности, или они добились успеха только для конкретных семейств белков, а не для всего разнообразного спектра топологий и комплексов поверхностных белков17,18. Таким образом, насколько полно наше понимание внеклеточных взаимодействий иммунных рецепторов, остается неизвестным. Более того, многие иммунные рецепторы, имеющие клиническое значение, остались «сиротами», а их физиологические лиганды не обнаружены, несмотря на десятилетия исследований19,20,21,22. Без систематической картины физических взаимодействий, связывающих иммунные клетки, любые попытки в настоящее время создать действительно системные взгляды на иммунную функцию в лучшем случае останутся лоскутными.